پیشرفت جدید در درمان بیماری آلزایمر: مکانیسمی برای مونوساکارید طبیعی L-فوکوز برای معکوس کردن آسیب سیناپسی رونمایی شد

در زمینه تحقیقات بیماری آلزایمر (AD)، تیمی از دانشگاه کالیفرنیا، دیویس، ایالات متحده آمریکا اخیراً به پیشرفت چشمگیری دست یافته است. محققان دریافتند که مونوساکارید طبیعی L-فوکوز می‌تواند اختلال عملکرد سیناپسی را در موش‌های مدل AD از طریق یک مسیر متابولیک منحصر به فرد بهبود بخشد. منتشر شده درپیشرفت علماین مطالعه نه تنها نقش محوری گلیکوبیولوژی را در بیماری‌های نورودژنراتیو نشان می‌دهد، بلکه یک رویکرد کاملاً جدید برای درمان AD ارائه می‌کند.

به عنوان یک مونوساکارید نادر L-پیکربندی شده در پستانداران، عملکردهای بیولوژیکی L-فوکوز مدت‌ها توجه دانشگاهی را به خود جلب کرده است. به طور سنتی، تصور می شد که این مولکول قند در درجه اول با "فوکوزیل کردن" پروتئین ها و لیپیدهای اصلاح شده عمل می کند. با این حال، آخرین مطالعه تأیید می کند که شکل آزاد آن خود می تواند به عنوان یک مولکول تعدیل کننده عصبی عمل کند. از طریق آزمایش‌های برش مغز هیپوکامپ، تیم تحقیقاتی دریافت که L-فوکوز با غلظت 200 میکرومولار می‌تواند آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی پیش‌سیناپسی را در عرض 1 تا 2 دقیقه افزایش دهد و پتانسیل پس‌سیناپسی تحریک‌کننده میدان (fEPSP) را تقریباً 40 درصد افزایش دهد. این اثر می‌تواند به مدت 10 دقیقه در موش‌های{11}}وحشی باقی بماند. جالب‌تر اینکه در موش‌های مدل بیماری آلزایمر 5xFAD، 500 میکرومولار L{15}}فوکوز می‌تواند تقویت طولانی‌مدت (LTP) مختل شده را به 85 درصد از سطح{18} وحشی بازگرداند.

این مطالعه اولین مطالعه ای است که عملکرد تعدیل کننده عصبی L-فوکوز آزاد را تأیید می کند. این مولکول قند با فعال کردن «مسیر نجات» با واسطه فوکوکیناز (FCSK)، انعطاف‌پذیری سیناپسی را در عرض چند دقیقه تنظیم می‌کند و مکانیسم عمل آن کاملاً مستقل از اصلاح سنتی گلیکوزیلاسیون پروتئین است. داده‌های تجربی نشان می‌دهند که موش‌های حذفی ژن FCSK به طور کامل پاسخ خود به L-فوکوز را از دست می‌دهند و اثر تقویت سیناپسی کاملاً ناپدید می‌شود-این امر نقش اصلی این مسیر متابولیک را تأیید می‌کند.

این مطالعه با هدف قرار دادن ویژگی‌های پاتولوژیک بیماری آلزایمر (AD)، نقایص متابولیک حیاتی را در AD شناسایی کرد: بیان پروتئین فوکوکیناز (FCSK) و غلظت L{0}}فوکوز آزاد به ترتیب در بافت‌های مغز موش‌های 5xFAD و بیماران مبتلا به AD در مقایسه با گروه کنترل عادی به ترتیب 62 و 45 درصد کاهش یافت.
این اختلال متابولیک فوکوز باعث ایجاد اختلال در انعطاف پذیری سیناپسی شد، در حالی که مکمل غذایی با 0.5٪ L-فوکوز سطوح L{2}}فوکوز آزاد مغز را به 92% سطح{4}وحشی بازگرداند و عملکرد شناختی را به طور قابل توجهی در موش های مدل بهبود بخشید. تست تشخیص شی جدید و 58 درصد افزایش دقت در آزمون T-maze.

در اعتبارسنجی پزشکی ترجمه، مداخله فوکوز 30{1} روزه L- رسوب پلاک A را در موش‌های AD کاهش نداد، اما فسفوریلاسیون پروتئین سیناپسی را به طور قابل‌توجهی بهبود بخشید (CaMKII: ۲.۱-برابر افزایش؛ CREB: فعال‌سازی ۳.۵ برابری). تجزیه و تحلیل رونوشت نشان داد 70٪ (109/154) از ژن های مربوط به سیناپس، از جمله lrrk2 (4.7 برابر تنظیم مثبت) و tiam1 (3.2 برابر تنظیم مثبت)، به سطح بیان نوع وحشی بازسازی شد.
نشانگرهای التهابی عصبی GFAP و رنگپذیری TMEM119 به 1.2 برابر سطح طبیعی کاهش یافت.

این مطالعه یک پارادایم جدید متابولیسم-جفت سیگنال در گلیکوبیولوژی را نشان می‌دهد. مشخصاً، کارآزمایی بالینی انسانی آن نام داروی یتیم FDA را به دست آورده است و داده‌های اولیه نشان‌دهنده L{2}}فوکوز خوراکی نشانگرهای زیستی مایع مغزی نخاعی را تا 60 درصد در بیماران مبتلا به اختلالات مادرزادی جهش‌های نوری GUS به دلیل گلیکوزی شدن زیاد GUS، بهبود بخشیده است. L{4}}پتانسیل درمانی فوکوز برای AD.

مرجع:دی لوسنته، جاکوپو و همکاران. "L-فوکوز یک تعدیل کننده عصبی مونوساکارید نامزد است و نقایص سیناپسی آلزایمر را کاهش می دهد." Science Advances 11.45 (2025): eadt4123